Door de FDA goedgekeurde Regorafenib Behandelt colorectale kanker IST GIST 丨 HCC
AASraw produceert NMN- en NRC-poeders in bulk!

Regorafenib

 

  1. Wat is Regorafenib?
  2. Waarom is Regorafenib goedgekeurd door de FDA?
  3. Hoe werkt Regorafenib?
  4. Waar wordt Regorafenib Main voor gebruikt?
  5. Welke voordelen van regorafenib zijn in onderzoeken aangetoond?
  6. Welke risico's / bijwerkingen kan Regorafenib met zich meebrengen?
  7. Hoe bewaar en / of gooi Regorafenib weg?
  8. Toekomstige aanwijzingen van Regorafenib
  9. Conclusie

 

Wat is Regorafenib?

Regorafenib (CAS: 755037-03-7), onder andere verkocht onder de merknaam Stivarga, is een orale multikinaseremmer ontwikkeld door Bayer dat zich richt op angiogene, stromale en oncogene receptortyrosinekinase (RTK). Regorafenib vertoont anti-angiogene activiteit vanwege zijn dubbel gerichte VEGFR2-TIE2-tyrosinekinaseremming. Sinds 2009 werd het onderzocht als een mogelijke behandelingsoptie bij meerdere tumortypen. In 2015 had het twee Amerikaanse goedkeuringen voor geavanceerde kankers.

 

Waarom is Regorafenib aangenomen door FDA

Het is de bedoeling om met de Europees Geneesmiddelenbureau heeft besloten dat de voordelen van Regorafenib groter zijn dan de risico's en heeft geadviseerd dit middel voor gebruik in de EU goed te keuren. Het CHMP merkte op dat de voordelen in termen van verlenging van de overleving van de patiënt bij colorectale kanker bescheiden waren, maar was van mening dat ze groter waren dan de risico's bij patiënten voor wie er geen andere behandelingsopties meer zijn. Gezien de bijwerkingen vond het CHMP het echter belangrijk om manieren te vinden om eventuele subgroepen van patiënten te identificeren die een grotere kans hebben om op Stivarga te reageren.

Met betrekking tot GIST en HCC merkte het Comité op dat de vooruitzichten slecht zijn voor patiënten bij wie de ziekte ondanks eerdere behandeling verergert. Van Stivarga is aangetoond dat het de verergering van de ziekte bij deze patiënten vertraagt. Voor patiënten met HCC leidde dit tot een verbetering van de levensduur van patiënten. De bijwerkingen van Stivarga zijn beheersbaar.

 

Hoe werkt Regorafenib Werk? 

Regorafenib is een kleine molecuul-remmer van meerdere membraangebonden en intracellulaire kinasen die betrokken zijn bij normale cellulaire functies en bij pathologische processen zoals oncogenese, tumorangiogenese en instandhouding van de micro-omgeving van de tumor. In in vitro biochemische of cellulaire testen remden regorafenib of zijn belangrijkste menselijke actieve metabolieten M-2 en M-5 de activiteit van RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 en Abl bij concentraties regorafenib die klinisch zijn bereikt. In in vivo modellen vertoonde regorafenib anti-angiogene activiteit in een tumormodel bij ratten, en remde het zowel de tumorgroei als de antimetastatische activiteit in verschillende xenotransplantaatmodellen bij muizen, waaronder enkele voor humaan colorectaal carcinoom.

 

Wat is Regorafenib Belangrijkste gebruikt voor?

Regorafenib is een geneesmiddel tegen kanker dat de werkzame stof bevat regorafenib poeder​ Het wordt als monotherapie gebruikt om de volgende vormen van kanker te behandelen:

① colorectale kanker (kanker van de darm en het rectum) die zich heeft uitgezaaid naar andere delen van het lichaam;

② Gastro-intestinale stromale tumor (GIST, een kanker van de maag en darm) die is uitgezaaid of die niet operatief kan worden verwijderd;

③ Hepatocellulair carcinoom (HCC, een kanker van de lever).

Regorafenib wordt gebruikt bij patiënten die al zijn behandeld met, of aan wie geen andere beschikbare behandelingen kunnen worden gegeven. Voor colorectale kanker omvatten deze chemotherapie op basis van geneesmiddelen die fluoropyrimidines worden genoemd en behandeling met andere kanker geneesmiddelen die bekend staan ​​als anti-VEGF- en anti-EGFR-therapieën. Patiënten met GIST hadden de behandeling met imatinib en sunitinib moeten proberen en patiënten met HCC hadden sorafenib moeten proberen voordat de behandeling met regorafenib werd gestart.

 

Regorafenib

 

Welke voordelen van Regorafenib zijn getoond in Studies?

 colorectale kanker

In een hoofdonderzoek onder 760 patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker die progressief was na standaardtherapie, werd regorafenib vergeleken met een placebo (een schijnbehandeling) en was de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid de algehele overleving (de tijdsduur dat patiënten leefden). Alle patiënten kregen ook ondersteunende zorg, waaronder pijnstillers en behandeling voor infecties. De studie toonde aan dat Regorafenib de overleving verbeterde, waarbij behandelde patiënten gemiddeld 6.4 maanden leefden, vergeleken met 5 maanden voor degenen die placebo kregen.

 

 KERN(Geavanceerde gastro-intestinale stromale tumoren)

In een andere hoofdstudie werd Regorafenib vergeleken met placebo bij 199 patiënten met GIST die zich hadden verspreid of niet opereerbaar waren en die ook de beste ondersteunende zorg kregen. Ondersteunende zorg omvatte behandelingen zoals pijnverlichting, antibiotica en bloedtransfusies die de patiënt helpen, maar zonder de behandeling ervan kanker​ De studie toonde aan dat Regorafenib met ondersteunende zorg effectief was in het verlengen van de tijd dat patiënten leefden zonder dat hun ziekte verergerde. Patiënten die werden behandeld met Regorafenib leefden gemiddeld 4.8 maanden zonder dat hun ziekte verergerde, vergeleken met 0.9 maanden voor patiënten die placebo en ondersteunende zorg kregen.

 

 HCC(Gevorderd hepatocellulair carcinoom)

In een hoofdonderzoek onder 573 patiënten met HCC die verslechterden na behandeling met sorafenib, Regorafenib werd vergeleken met placebo en de belangrijkste graadmeter voor de werkzaamheid was de algehele overleving. Alle patiënten kregen ook ondersteunende zorg. De studie toonde aan dat Stivarga de tijdsduur dat patiënten in het algemeen leefden verlengde, waarbij patiënten die met Regorafenib werden behandeld gemiddeld 10.6 maanden leefden, vergeleken met 7.8 maanden voor degenen die placebo kregen.

 

Welke risico's / bijwerkingen doet Regorafenib Kan brengen?

Iinfectie. Regorafenib kan leiden tot een hoger risico op infecties, vooral van de urinewegen, neus, keel en longen. Regorafenib kan leiden tot een hoger risico op schimmelinfecties van het slijmvlies, de huid of het lichaam. Vertel het uw zorgverlener onmiddellijk als u koorts krijgt, ernstige hoest met of zonder een toename van de productie van slijm (sputum), ernstige keelpijn, kortademigheid, branderig gevoel of pijn bij het plassen, ongebruikelijke vaginale afscheiding of irritatie, roodheid, zwelling of pijn in elk deel van het lichaam

Selke bloeding. Regorafenib kan bloedingen veroorzaken, die ernstig kunnen zijn en soms tot de dood leiden. Vertel het uw zorgverlener als u tijdens het gebruik van Regorafenib tekenen van bloeding heeft, waaronder: bloed braken of als uw braaksel eruitziet als koffiedik, roze of bruine urine, rode of zwarte (lijkt op teer) ontlasting, bloed of bloedstolsels ophoesten, menstruatiebloedingen die zwaarder zijn dan normaal, ongebruikelijke vaginale bloedingen, neusbloedingen die vaak voorkomen, blauwe plekken en duizeligheid.

A scheur in uw maag of darmwand (darmperforatie). Regorafenib kan een traan in uw maag of darmwand veroorzaken die ernstig kan zijn en soms tot de dood kan leiden. Neem onmiddellijk contact op met uw zorgverlener als u ernstige pijn of zwelling in uw maagstreek (buik), koorts, koude rillingen, misselijkheid, braken of uitdroging opmerkt.

A huidprobleem genaamd hand-voethuidreactie en ernstige huiduitslag. Hand-voet-huidreacties komen vaak voor en kunnen soms ernstig zijn. Vertel het uw zorgverlener onmiddellijk als u roodheid, pijn, blaren, bloeding of zwelling in de handpalmen en voetzolen of ernstige huiduitslag krijgt.

Hhoge bloeddruk. Gedurende de eerste 6 weken dat u met regorafenib begint, moet uw bloeddruk elke week worden gecontroleerd. Uw bloeddruk moet regelmatig worden gecontroleerd en elke hoge bloeddruk moet worden behandeld terwijl u regorafenib krijgt. Vertel het uw zorgverlener als u ernstige hoofdpijn, een licht gevoel in het hoofd of veranderingen in uw gezichtsvermogen heeft.

Dverhoogde bloedtoevoer naar het hart en een hartaanval. Zoek noodhulp als u pijn op de borst heeft, kortademig bent, zich duizelig voelt of als u flauwvalt.

A aandoening genaamd reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS). Bel onmiddellijk uw zorgverlener als u ernstige hoofdpijn, toevallen, verwardheid, verandering in het gezichtsvermogen of problemen met denken krijgt

Risk van problemen met wondgenezing. Wonden genezen mogelijk niet goed tijdens de behandeling met Regorafenib. Vertel het uw zorgverlener als u van plan bent een operatie te ondergaan voordat u begint met of tijdens de behandeling met Regorafenib.

▪ U dient het gebruik van Regorafenib ten minste 2 weken voor de geplande operatie stop te zetten.

▪ Uw zorgverlener moet u vertellen wanneer u na de operatie weer met Regorafenib mag beginnen.

De meest voorkomende bijwerkingen van Regorafenib zijn pijn, waaronder maagstreek (buik); vermoeidheid, zwakte, vermoeidheid; diarree (frequente of losse stoelgang); verminderde eetlust; infectie; stemverandering of heesheid; verhoging van bepaalde leverfunctietesten; koorts; zwelling, pijn en roodheid van het slijmvlies in uw mond, keel, maag en darm (mucositis); en gewichtsverlies.

 

Hoe bewaar en / of gooi Regorafenib weg?

♦ Bewaar tabletten in de originele verpakking bij kamertemperatuur. Houd de dop goed gesloten. Verwijder het antimoonblokje of het pakket niet.

♦ Gooi alle onderdelen weg die 7 weken na opening van de fles niet zijn gebruikt.

♦ Op een droge plaats bewaren. Niet in de badkamer bewaren.

♦ Bewaar alle medicijnen op een veilige plaats. Houd alle medicijnen buiten het bereik van kinderen en huisdieren.

♦ Gooi ongebruikte of verlopen medicijnen weg. Spoel een toilet niet door en giet geen afvoer weg, tenzij u dat wordt verteld. Neem contact op met uw apotheker als u vragen heeft over de beste manier om medicijnen weg te gooien. Mogelijk zijn er in uw regio programma's voor het terugnemen van medicijnen.

 

Regorafenib

 

Toekomstige richtingen of Regorafenib

Vijf jaar na goedkeuring blijft regorafenib een geneesmiddel met beperkte klinische behandeling. Goedgekeurd gebruik bij colorectale kanker, GIST en HCC is alleen voor gevorderde gemetastaseerde ziekte. In combinatie met hoge kosten is er momenteel weinig klinisch voordeel voor patiënten. Bovendien worden verschillende onderzoeken uitgevoerd om het als een nieuwe behandelingsoptie te definiëren. Toekomstige aanwijzingen voor dit medicijn omvatten het beheer van osteosarcoom. Een recente placebogecontroleerde, dubbelblinde studie in Frankrijk heeft een toename van de progressievrije overleving met een factor 3 aangetoond bij patiënten met gemetastaseerd osteosarcoom die bij elke behandelingslijn hebben gefaald. Het is overtuigend dat deze nieuwe gegevens baat hebben bij gevorderde gemetastaseerde ziekte als laatste redmiddel, vergelijkbaar met alle huidige goedgekeurde toepassingen.

Recente gegevens suggereren een mogelijk synergisch effect tussen regorafenib en immuuncontrolepuntremmers, zoals is aangetoond in de REGONIVO-studie. Een fase Ib-studie waarin regorafenib en de combinatie ervan met nivolumab werden vergeleken bij patiënten met gevorderde maagkanker of colorectale kanker, toonde een objectief responspercentage van 38% aan. (44% bij maagkanker en 36% bij colorectale kanker) en een aanvaardbaar bijwerkingenprofiel in de combinatiegroep. Dit intrigerende voordeel kan te wijten zijn aan de vermindering van tumor-geassocieerde macrofagen door regorafenib, waardoor de gevoeligheid van de tumor voor nivolumab toeneemt. Momenteel is de REGONIVO fase II-studie aan de gang en zou deze hypothese binnenkort kunnen worden bevestigd. Bovendien heeft een laatste fase II klinische studie aangetoond dat regorafenib superieur is aan lomustine bij gevorderd en recidiverend glioblastoom. De REGOMA-studie in Italië heeft een significante verbetering van de totale overleving aangetoond (hazard ratio 0.50; 95% betrouwbaarheidsinterval 0.33-0.75; log-rank p = 0.0009) in vergelijking met lomustinetherapie.

De REVERSE-onderzoeken zijn uitgevoerd met regorafenib en cetuximab bij de behandeling van gemetastaseerde colorectale kanker. De resultaten die zijn verkregen over de volgorde van het gebruik van dergelijke geneesmiddelen bij de behandeling van deze kanker suggereren dat de ideale volgorde de eerste toediening van regorafenib gevolgd door cetuximab zou zijn, anders dan het standaardprotocol dat momenteel wordt gebruikt. De resultaten lieten een verbeterde algehele overleving van de patiënten zien en het voordeel leek voornamelijk te worden veroorzaakt door een grotere activiteit van cetuximab dan regorafenib als tweede behandeling.

Het INTEGRATE proef met regorafenib monotherapie bij maagkanker toonde aan dat dit medicijn goed werd verdragen en dat er geen schade was aan de kwaliteit van leven van patiënten in vergelijking met degenen die placebo kregen en dat het geen overdreven negatief effect leek te hebben op die parameters door toxiciteit. Onderzoeksprojecten toonden aan dat pijn, eetlust, obstipatie en fysiek functioneren bij aanvang significante prognostische factoren voor overleving bleken te zijn. Bovendien toonde dit onderzoek aan dat regorafenib een aanzienlijke activiteit had in het primaire eindpunt van progressievrije overleving. De REDOS-studie werd uitgevoerd van 2015–2018 en auteurs toonden aan dat een dosisverhogingsstrategie voor regorafenib een haalbaar alternatief is voor de standaardregorafenib-doseringsstrategie van 160 mg / dag, vooral bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. Er werd ook gevonden dat patiënten die werden behandeld met dosisverhoging een hogere frequentie van post-progressiebehandeling hadden en een numeriek langere totale overleving.

Met betrekking tot de verdraagbaarheid van regorafenib bij gebruik voor de behandeling van colorectale kanker, zijn er beperkte gegevens beschikbaar over de tolerantie bij de oudere patiëntenpopulatie, en de beslissing moet worden genomen met het oog op het minimale overlevingsvoordeel en het toxiciteitsprofiel. Gezien dit medicijn bij de behandeling van HCC, benadrukken onderzoeksprojecten dat er een acceptabel tolerantieprofiel is en dat regorafenib een overlevingsvoordeel biedt. GIST-behandeling, stellen verschillende auteurs dat regorafenib goed wordt verdragen zonder onverwachte toxiciteiten.

Verder onderzoek is nodig om te bepalen welke patiënten het meeste baat kunnen hebben bij dit medicijn. Vanaf 2019 testen lopende onderzoeken of regorafenib de resultaten van wekedelensarcomen kan verbeteren, zoals osteogeen sarcoom, liposarcoom, Ewing-sarcoom en rabdomyosarcoom.

 

Conclusie

Ondanks 5 jaar goedkeuring en veelbelovende farmacodynamiek, heeft regorafenib een beperkt, maar statistisch significant voordeel laten zien voor verschillende soorten solide tumoren. Gelabelde indicaties omvatten colorectale kanker, GIST en HCC. Geavanceerde fase II-onderzoeken hebben significante verbeteringen aangetoond in de overleving van maagkanker, glioblastoom en osteosarcoom, wat kan duiden op toekomstige opname in gelabelde indicaties.

Combinatietherapie met immuuncontrolepuntremmers is als gunstig aangetoond in fase I-onderzoeken en fase II-onderzoeken worden uitgevoerd. Momenteel wordt regorafenib ook voor andere kankers onderzocht. Veel individuele bijwerkingen kunnen worden gebruikt als markers voor betere resultaten bij de behandeling. Onder hen zijn het hand-voetsyndroom en hypothyreoïdie het meest gerelateerd aan een verbeterde overleving. Samenvattend hebben onderzoeken aangetoond dat regorafenib de overleving significant kan verbeteren met een aanvaardbare tolerantie in een verscheidenheid aan solide tumoren.

 

Referentienummer

[1] Krishnamoorthy SK, Relias V, Sebastian S, et al. Beheer van aan regorafenib gerelateerde toxiciteiten: een overzicht. Ther Adv Gastroenterol. 2015; 8: 285-97.

[2] Thangaraju P, Singh H, Chakrabarti A.Regorafenib: een nieuwe tyrosinekinaseremmer: een kort overzicht van het therapeutische potentieel ervan bij de behandeling van metastatisch colorectaal carcinoom en geavanceerde gastro-intestinale stromale tumoren. Indiase J-kanker. 2015; 52: 257-60.

[3] Grünewald FS, Prota AE, Giese A, Ballmer-Hofer K. Structuur-functieanalyse van VEGF-receptoractivering en de rol van coreceptoren bij angiogene signalering. Biochim Biophys Acta Proteins Proteomics. 2010; 1804: 567-80.

[4] Shinkai A, Ito M, Anazawa H, et al. In kaart brengen van de sites die betrokken zijn bij ligandassociatie en dissociatie op het extracellulaire domein van de kinase-insertiedomein-bevattende receptor voor vasculaire endotheliale groeifactor. J. Biol Chem. 1998; 273: 31283-8.

[5] Fuh G, Li B, Crowley C, et al. Vereisten voor binding en signalering van de kinasedomeinreceptor voor vasculaire endotheliale groeifactor. J. Biol Chem. 1998; 273: 11197-204.

[6] Eriksson A, Cao R, Roy J, et al. Klein GTP-bindend eiwit Rac is een essentiële bemiddelaar van door vasculaire endotheliale groeifactor geïnduceerde endotheliale fenestraties en vasculaire permeabiliteit. Circulatie. 2003; 107: 1532-8.

[7] Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, et al. De rol van BRAF V600-mutatie bij melanoom. J Transl Med. 2012; 10:85.

[8] Emuss V, Garnett M, Mason C, Marais R. Mutaties van C-RAF zijn zeldzaam bij kanker bij de mens omdat C-RAF een lage basale kinase-activiteit heeft in vergelijking met B-RAF. Cancer Res. 2005; 65: 9719-26.

[9] Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib voor patiënten met hepatocellulair carcinoom die progressie vertoonden na behandeling met sorafenib (RESORCE): een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase 3-studie. Lancet. 2017; 389: 56-66.

[10] Martin AJ, Gibbs E, Sjoquist K, et al. Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven geassocieerd met behandeling met regorafenib bij refractair gevorderd maagadenocarcinoom. Maagkanker. 2018; 21: 473-80.

[11] Heo YA, Syed YY. Regorafenib: een overzicht van hepatocellulair carcinoom. Drugs. 2018; 78: 951-8.

[12] Yin X, Yin Y, Shen C, Chen H, Wang J, Cai Z, et al. Bijwerkingenrisico geassocieerd met regorafenib bij de behandeling van gevorderde solide tumoren: meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken. Onco richt zich op Ther. 2018; 11: 6405-14.

[13] Lombardi G, De Salvo GL, Brandes AA, et al. Regorafenib vergeleken met lomustine bij patiënten met recidiverend glioblastoom (REGOMA): een multicenter, open-label, gerandomiseerd, gecontroleerd fase 2-onderzoek. Lancet Oncol. 2019; 20: 110-9.

[14] Bekaii-Saab T. Een nadere blik op regorafenib. Clin Adv Hematol Oncol. 2018; 16: 667-9.

[15] Yoshino K, Manaka D, Kudo R, et al. Gemetastaseerde colorectale kanker die gedurende 2 jaar reageert op regorafenib: een casusrapport. J Med Case Rep.2017; 11: 227.

0 sympathieën
406 Bekeken

Dit is misschien ook iets voor jou:

Reacties zijn gesloten.