Uitgebreide inleiding over "Longkanker Killer" Gefitinib Alleen @media-scherm en (-Webkit-min-apparaat-pixel-ratio: 1.5), alleen scherm en (-moz-min-apparaat-pixel-ratio: 1.5), alleen scherm en (-o-min-apparaat-pixel -ratio: 3/2), alleen scherm en (min-device-pixel-ratio: 1.5) {}
AASraw produceert NMN- en NRC-poeders in bulk!

Gefitinib

  1. Gefitinib Overzicht
  2. Gefitinib Werkingsmechanisme
  3. Gefitinib-gebruik in de wereld
  4. Bijwerkingen van Gefitinib
  5. Gefitinib-opslag
  6. Meer onderzoek: "Longkanker Killer" Gefitinib

 

Gefitinib Overzicht

Gefitinib is een kinaseremmer. De chemische naam van gefitinib is 4-quinazolinamine N- (3-chloor-4-fluorfenyl) -7-methoxy-6- [3- (4-morfolinyl) propoxy]. Gefitinib heeft de molecuulformule C22H24ClFN4O3 , een relatieve molecuulmassa van 446.9 dalton en is een wit gekleurd poeder. Gefitinib is een gratis base. Het molecuul heeft pKas van 5.4 en 7.2. Gefitinib kan worden gedefinieerd als matig oplosbaar bij pH 1, maar is praktisch onoplosbaar boven pH 7, waarbij de oplosbaarheid sterk afneemt tussen pH 4 en pH 6. In niet-waterige oplosmiddelen is gefitinib vrij oplosbaar in ijsazijn en dimethylsulfoxide, oplosbaar in pyridine, matig oplosbaar in tetrahydrofuran en slecht oplosbaar in methanol, ethanol (99.5%), ethylacetaat, propaan-2-ol en acetonitril.

Gefitinib-tabletten zijn verkrijgbaar als bruine filmomhulde tabletten, die 250 mg gefitinib poeder, voor orale toediening. De inactieve ingrediënten van de tabletkern van IRESSA-tabletten zijn lactosemonohydraat, microkristallijne cellulose, croscarmellosenatrium, povidon, natriumlaurylsulfaat en magnesiumstearaat. De tabletomhulling is samengesteld uit hypromellose, polyethyleenglycol 300, titaandioxide, rood ijzeroxide en geel ijzeroxide.

 

Technische informatie:

Naam Gefitinib
formele Naam N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine
CAS-nummer 184475-35-2
Synoniemen ZD 1839
Moleculaire Formule C22H24ClFN4O3
formulegewicht 446.9
Zuiverheid ≥ 98%
formulering Een kristallijne vaste stof
oplosbaarheid DMF: 20 mg / ml
DMSO: 20 mg / ml
DMSO: PBS (pH 7.2) (1: 1): 0.5 mg / ml
Ethanol: 0.3 mg / ml
SMILES COC1=CC2=C(C(NC3=CC=C(F)C(Cl)=C3)=NC=N2)C=C1OCCCN4CCOCC4
InChi-code InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27)
InChi-sleutel XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N
Kasten -20 ° C

 

Gefitinib wordt gebruikt voor de behandeling van niet-kleincellige longkanker die is uitgezaaid naar andere delen van het lichaam bij mensen met bepaalde soorten tumoren. Gefitinib zit in een klasse medicijnen die kinaseremmers worden genoemd. Het werkt door de werking van een bepaalde natuurlijk voorkomende stof te blokkeren die mogelijk nodig is om te helpen kanker cellen vermenigvuldigen zich.

 

Gefitinib Werkingsmechanisme

Gefitinib is een remmer van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) tyrosinekinase die bindt aan de adenosinetrifosfaat (ATP) -bindingsplaats van het enzym. EGFR wordt vaak tot overexpressie gebracht in bepaalde menselijke carcinoomcellen, zoals longen en borst kankercellen​ Overexpressie leidt tot verhoogde activering van de anti-apoptotische Ras-signaaltransductiecascades, wat vervolgens resulteert in een verhoogde overleving van kankercellen en ongecontroleerde celproliferatie. Gefitinib is de eerste selectieve remmer van de EGFR-tyrosinekinase, ook wel Her1 of ErbB-1 genoemd. Door EGFR-tyrosinekinase te remmen, worden de stroomafwaartse signaalcascades ook geremd, wat resulteert in een geremde maligne celproliferatie.

 

Gefitinib Gebruik in de wereld

Gefitinib wordt momenteel in meer dan 64 landen op de markt gebracht. Gefitinib werd vanaf juli 2002 in Japan goedgekeurd en op de markt gebracht, waarmee het het eerste land was dat het medicijn importeerde.

Het is de bedoeling om met de FDA goedgekeurd gefitinib in mei 2003 voor niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Het werd goedgekeurd als monotherapie voor de behandeling van patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC na falen van zowel platina- als docetaxel-chemotherapie, als een derdelijnsbehandeling.

In juni 2005 heeft de FDA de goedkeuring voor gebruik bij nieuwe patiënten ingetrokken wegens gebrek aan bewijs dat het de levensduur verlengde.

In Europa is gefitinib sinds 2009 geïndiceerd voor gevorderd NSCLC in alle behandelingslijnen voor patiënten met EGFR-mutaties. Dit label werd toegekend nadat gefitinib was aangetoond als eerstelijnsbehandeling om de progressievrije overleving significant te verbeteren versus een platina-doubletregime bij patiënten met dergelijke mutaties. IPASS is de eerste van vier fase III-onderzoeken die de superioriteit van gefitinib in deze patiëntenpopulatie hebben bevestigd.

In de meeste andere landen waar gefitinib momenteel op de markt wordt gebracht, is het goedgekeurd voor patiënten met gevorderd NSCLC die ten minste één eerdere chemotherapiebehandeling hebben ondergaan. Echter, aanvragen om het label uit te breiden als eerstelijnsbehandeling bij patiënten met EGFR-mutaties zijn momenteel in behandeling op basis van het laatste wetenschappelijke bewijs. [Nodig citaat] In augustus 2012 heeft Nieuw-Zeeland gefitinib goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met EGFR-mutatie voor naïef lokaal gevorderd of gemetastaseerd, niet-reseceerbaar NSCLC. Dit wordt publiekelijk gefinancierd voor een initiële termijn van 4 maanden en verlenging als er geen progressie is. Op 13 juli 2015 keurde de FDA gefitinib goed als eerstelijnsbehandeling voor NSCLC.

Gefitinib

Bijwerkingen van Gefitinib

Belangrijke dingen om te onthouden over de bijwerkingen van gefitinib:

♦ De meeste mensen ervaren niet alle genoemde bijwerkingen.

♦ Bijwerkingen zijn vaak voorspelbaar in termen van hun aanvang en duur.

♦ Bijwerkingen zijn bijna altijd omkeerbaar en verdwijnen nadat de behandeling is voltooid.

♦ Er zijn veel opties om bijwerkingen te minimaliseren of te voorkomen.

♦ Er is geen verband tussen de aanwezigheid of ernst van bijwerkingen en de effectiviteit van de medicatie.

 

De volgende bijwerkingen komen vaak voor (komen voor bij meer dan 30%) bij patiënten die gefitinib gebruiken:

♦ Diarree

♦ Huidreactie (uitslag, acne)

 

Deze bijwerkingen zijn minder vaak voorkomende bijwerkingen (komen voor bij ongeveer 10-29%) van patiënten die gefitinib krijgen:

♦ Misselijkheid

♦ Braken

♦ jeuk

♦ Slechte eetlust

♦ Oogirritatie

 

Zeldzame gevallen (ongeveer 1%) van een ernstige bijwerking van interstitiële longziekte (longontsteking of ontsteking van de longen zonder infectie). Wanneer deze bijwerking optrad, ging deze vaak gepaard met ademhalingsmoeilijkheden met hoesten of lichte koorts die ziekenhuisopname vereiste. 1/3 van de gevallen had tot de dood geleid. Als u plotseling last krijgt van kortademigheid, hoesten en / of koorts tijdens het gebruik van gefitinib, neem dan contact op met uw arts.

Verhoging van de leverfunctietesten (transaminase, bilirubine en alkalische fosfatase) is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met gefitinib. Deze verhogingen gingen niet gepaard met symptomen van levertoxiciteit. Het is echter mogelijk dat uw zorgverlener bloedtesten controleert om uw leverfunctie regelmatig te controleren terwijl u gefitinib gebruikt.

Niet alle bijwerkingen worden hierboven vermeld. Enkele die zeldzaam zijn (komen voor bij minder dan 10% van de patiënten) worden hier niet vermeld. U moet echter altijd uw zorgverlener informeren als u ongebruikelijke symptomen ervaart.

 

Gefitinib Kasten

Bewaar gefitinib in de verpakking waarin het werd geleverd, goed gesloten en buiten het bereik van kinderen. Bewaar het op kamertemperatuur en uit de buurt van overtollige warmte en vocht (niet in de badkamer).

Onnodig gefitinib moet op speciale manieren worden weggegooid om ervoor te zorgen dat huisdieren, kinderen en andere mensen ze niet kunnen consumeren. U mag dit gefitinib echter niet door het toilet spoelen. In plaats daarvan is de beste manier om uw gefitinib weg te gooien, een programma voor het terugnemen van medicijnen. Praat met uw apotheker of neem contact op met uw plaatselijke afval- / recyclingafdeling voor meer informatie over terugnameprogramma's in uw gemeenschap. Zie de FDA's website voor veilige verwijdering van geneesmiddelen voor meer informatie als u geen toegang heeft tot een terugnameprogramma.

Het is belangrijk om alle medicatie buiten het zicht en bereik van kinderen te houden, aangezien veel containers (zoals wekelijkse pillendragers en die voor oogdruppels, crèmes, pleisters en inhalators) niet kinderveilig zijn en jonge kinderen ze gemakkelijk kunnen openen. Om jonge kinderen te beschermen tegen vergiftiging, moet je altijd de veiligheidskapjes afsluiten en het medicijn onmiddellijk op een veilige plaats plaatsen - een die op en af ​​is en buiten hun zicht en bereik ligt.

Gefitinib

Meer onderzoek: "Longkanker Killer" Gefitinib

Gefitinib is een nieuwe gerichte therapie die de tyrosinekinaseactiviteit van de epidermale groeifactorreceptor remt door de ATP-bindingsplaats competitief te blokkeren. In preklinische onderzoeken heeft gefitinib een krachtige activiteit laten zien in een aantal tumormodellen, waaronder verschillende longkankercellijnen en xenotransplantaten. Twee grote gerandomiseerde fase II-onderzoeken (IDEAL 1 en IDEAL 2) bij voorbehandelde niet-kleincellige longkanker rapporteerden een responspercentage van bijna 20% bij tweedelijnspatiënten en ∼10% bij degenen die waren voorbehandeld met twee of meer chemotherapiebehandelingen. De mediane overleving in deze twee onderzoeken benaderde 6–8 maanden. Als eerstelijnsbehandeling is gefitinib beoordeeld in combinatie met twee verschillende chemotherapieregimes in twee grote gerandomiseerde onderzoeken (INTACT 1 en INTACT 2). Beide onderzoeken lieten geen verbetering in overleving zien bij een totale patiëntopbouw van> 1000 patiënten in elk onderzoek. Andere eindpunten (bijv. Tijd tot progressie en responspercentage) werden ook niet verbeterd door de toevoeging van gefitinib. Aanvullende onderzoeken zijn geïndiceerd om de mogelijke rol van gefitinib bij het onderhoud van patiënten die chemotherapie of chemoradiotherapie hebben gekregen, te beoordelen. Studies naar gefitinib als eerstelijns monotherapie zijn ook vereist.

De meerderheid van de patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) uiteindelijk een uitgezaaide ziekte of ziekte ontwikkelen die niet alleen vatbaar is voor lokale therapieën en potentiële kandidaten zijn voor systemische therapieën. Hoewel chemotherapie de overleving van patiënten met gevorderde ziekte kan verbeteren, is het voordeel slechts ∼2 maanden ten opzichte van de beste ondersteunende zorg, en dit gaat ten koste van substantiële bijwerkingen. De zoektocht naar nieuwe middelen die minstens zo actief zijn als chemotherapie, maar beter worden verdragen, is van het grootste belang. Een aantal nieuwe middelen die specifiek werken tegen geselecteerde doelwitten die aanwezig zijn op kanker cellen, zoals de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), worden getest in geavanceerde NSCLC. Tot dusver zijn voornamelijk patiënten met gevorderd NSCLC beoordeeld, maar er is een goede reden om verschillende van deze agentia te onderzoeken in eerdere ziektesituaties, waar sommige van de beoogde genetische afwijkingen al aanwezig zijn.

EGFR komt in hoge mate tot expressie in een verscheidenheid aan solide tumoren, waaronder NSCLC. EGFR komt in hoge mate tot expressie in de meeste (∼80%) plaveiselcelcarcinomen in de long, en ongeveer de helft van alle longadenocarcinomen en grootcellige carcinomen. Het is aangetoond dat activering van de EGFR in kankercellen processen bevordert die betrokken zijn bij tumorcelproliferatie, angiogenese, invasie en metastase, en apoptose remt. EGFR (erbB1 of HER1) is een lid van de erbB-receptorfamilie, die ook erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) en erbB4 (HER4) omvat. Het is een transmembraanglycoproteïne dat bestaat uit een extracellulair ligandbindend domein, een transmembraandomein en een intracellulair signaaltransducerend domein met tyrosinekinaseactiviteit. Na binding van een fysiologische ligand zoals epidermale groeifactor, dimeriseert de EGFR met ofwel een ander EGFR-monomeer of een ander lid van de erbB-familie. Dit leidt tot activering van tyrosinekinase, autofosforylering van tyrosine en initiatie van signaalcascades die uiteindelijk resulteren in verschillende stroomafwaartse reacties zoals celproliferatie. Bovendien is EGFR-expressie in tumoren in verband gebracht met een slechte respons op therapie, ontwikkeling van cytotoxische geneesmiddelresistentie, ziekteprogressie en slechte overleving. Andere mechanismen van verhoogde EGFR-signalering die mogelijk betrokken zijn bij de proliferatie van tumorcellen omvatten verhoogde niveaus van extracellulair ligand, heterodimerisatie van EGFR en EGFR-mutatie. De meest voorkomende vorm van gemuteerde EGFR bij tumoren is EGFRvIII, die wordt aangetroffen in tot 39% van de NSCLC-gevallen. EGFRvIII draagt ​​een deletiemutatie van aminozuren 6 tot 273 in het extracellulaire bindingsdomein en vertoont constitutieve tyrosinekinaseactiviteit die onafhankelijk is van extracellulaire ligandbinding.

 

Referentienummer

[1] Rukazenkov Y, Speake G, Marshall G, et al. Epidermale groeifactorreceptor tyrosinekinaseremmers: vergelijkbaar maar anders? Geneesmiddelen tegen kanker 2009; 20: 856-866.

[2] Woodburn JR De epidermale groeifactorreceptor en de remming ervan bij kankertherapie. Pharmacol Ther 1999; 82: 241-250.

[3] Niet-kleincellige longkanker samenwerkingsgroep. Chemotherapie bij niet-kleincellige longkanker: een meta-analyse met bijgewerkte gegevens over individuele patiënten uit 52 gerandomiseerde klinische onderzoeken. BMJ 1995; 311: 899-909.

[4] Douillard JY, Kim ES, Hirsh V, et al. Gefitinib (IRESSA) versus docetaxel bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker die zijn voorbehandeld met op platina gebaseerde chemotherapie: een gerandomiseerde, open-label fase III-studie (INTEREST). J Thoracale Oncol 2007; 2: PRS-02–

[5] Fukuoka M, Wu Y, Thongprasert S, et al. Biomarkeranalyses van een fase III, gerandomiseerde, open-label, eerstelijnsstudie van gefitinib (G) versus carboplatine / paclitaxel (C / P) bij klinisch geselecteerde patiënten (pts) met gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) in Azië (IPASS). J Clin Oncol 2009; 27 Suppl. 15: 8006–.

[6] Reck MA belangrijke stap naar geïndividualiseerde therapie van longkanker met gefitinib: de IPASS-studie en daarna. Expert Rev Antikanker Ther 2010; 10: 955-965.

[7] Barker, AJ Studies die hebben geleid tot de identificatie van ZD1839 (IRESSA): een oraal actieve, selectieve epidermale groeifactorreceptor-tyrosinekinaseremmer gericht op de behandeling van kanker. Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1911-1914 (2001).

[8] Wakeling, AE et al. ZD1839 (Iressa): een oraal actieve remmer van signalering van epidermale groeifactoren met potentieel voor kankertherapie. Cancer Res. 62, 5749-5754 (2002).

[9] Yarden, Y. & Sliwkowski, MX Het ErbB-signaleringsnetwerk ontwarren. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2, 127-137 (2001).

[10] Cersosimo, RJ Longkanker: een overzicht. Ben. J. Health Syst. Pharm. 59, 611-642 (2002).

0 sympathieën
225 Bekeken

Dit is misschien ook iets voor jou:

Reacties zijn gesloten.